Walka o supremację pomiędzy rodzajem ludzkim, a hybrydami powstałymi z połączenia człowieka z obcymi trwa. Do tej pory wygrywali ludzie. Jednak po narodzinach Sary (Sunny Mabrey) - córki Eve (Natasha Henstridge) szala przechyla się na stronę mutantów. Sara jest bowiem najbardziej rozwiniętą...
Indiana i Mutt wyruszają do najbardziej odległych zakątków Peru krainy starożytnych grobowców, zapomnianych odkrywców i złotego miasta szybko jednak zdają sobie sprawę z tego, że nie są sami. Na trop Kryształowej Czaszki wpadli także sowieccy agenci pod wodzą zimnej jak lód i porażająco pięknej...